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Darmkrebs

Als Darmkrebs bezeichnet man alle bösartigen (malignen) Tumore des Darmes. Dieser Artikel befasst sich mit den kolorektalen Karzinomen, die mehr als 95 % der bösartigen Darmtumoren ausmachen.

Darmkrebs ist in Deutschland bei Männern und Frauen die zweithäufigste Krebserkrankung, an der mehr als sechs Prozent aller Deutschen im Laufe ihres Lebens erkranken. Kolorektale Karzinome verursachen zunächst sehr selten Symptome, sie entstehen fast immer aus anfangs gutartigen Darmpolypen. Die Heilungschancen durch Operation und Chemotherapie mit 5-Jahres-Überlebensrate von 40 bis 60 % im Mittel hängen entscheidend vom Krankheitsstadium ab, in dem der Darmkrebs entdeckt wird. Seit 2002 übernehmen die Krankenkassen in Deutschland für alle Versicherten ab dem 55. Lebensjahr im Abstand von jeweils mindestens zehn Jahren die Kosten einer Darmspiegelung („Vorsorge-Koloskopie“), um durch Entfernung etwaiger Polypen dem kolorektalen Karzinom vorzubeugen. Die Wartezeit von 10 Jahren bezieht sich nur auf Patienten mit unauffälligem Ergebnis und Beschwerdefreiheit.

Tumorarten und Verteilung

85 bis 90 % der bösartigen Darmtumoren sind Adenokarzinome des Dickdarmes, die sich aus den Drüsen der Darmschleimhaut ableiten. Oft finden sich bei Entdeckung des Tumors bereits ein zentrales Geschwür (Ulcus) und ein Gewebsuntergang (Nekrose). Histologisch kommen neben Adenokarzinomen vor allem muzinöse Adenokarzinome (5 bis 10 %) und Siegelringkarzinome (1 %) vor.

Andere bösartige Erkrankungen des Darms wie Karzinoide, vor allem im Wurmfortsatz und im Dünndarm, Leiomyosarkome und gastrointestinale Stromatumoren (GIST), die sich aus der glatten Muskulatur bzw. dem Bindegewebe der Darmschleimhaut ableiten, sind selten und machen zusammen weniger als 2 % aller Darmkrebsfälle aus. Deshalb wird im Folgenden nur auf das Adenokarzinom des Blinddarms (Caecum), Grimmdarms (Colon) oder Enddarms (Rectum) eingegangen, das in der medizinischen Fachwelt als kolorektales Karzinom bezeichnet wird.

Die einzelnen Darmabschnitte sind ungleich häufig betroffen, 60 % der Tumoren befinden sich im linken Anteil des Dickdarms (jenseits der linken Colonflexur) und 25 % im Caecum und dem übrigen rechten Dickdarm. Von den linksseitigen bösartigen Dickdarmtumoren sind etwa 55 % in der Sigmaschlinge (Colon sigmoideum) und im Rectum lokalisiert.

Vorkommen

In den Industrieländern hat die Anzahl der Darmkrebsneuerkrankungen in den letzten 30 Jahren deutlich zugenommen. Mit einer jährlichen Anzahl von Neuerkrankungen (Inzidenz) in Höhe von weniger als 20 bis über 40 pro 100.000 Einwohner ist der Darmkrebs eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen in Mitteleuropa. Die weltweite Inzidenz wird auf eine Million Neuerkrankungen pro Jahr geschätzt. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen, dies betrifft vor allem Rektumkarzinome (Geschlechtsverhältnis 60:40).

In Deutschland stellt Darmkrebs sowohl bei den Neuerkrankungen als auch beim Krebstod bei Männern wie Frauen die zweithäufigste Krebsform dar. Mehr als 60.000 Menschen erkranken jährlich in Deutschland an Darmkrebs, davon zwischen 20.000 und 30.000 Menschen an dieser Form. 90 % der kolorektalen Karzinome treten nach dem 50. Lebensjahr auf. Das Durchschnittsalter bei Erstdiagnose liegt bei 65 Jahren. Das Risiko eines Deutschen, in seinem Leben an Darmkrebs zu erkranken, beträgt etwa 4 bis 6 %, daran zu versterben etwa 2,5 bis 3 %. Von 1.000 Menschen im Alter zwischen 45 und 75 Jahren haben etwa 10 einen unentdeckten Darmkrebs, bei 300 finden sich zumeist gutartige Polypen im Darm.

Risikofaktoren

Die wichtigsten Risikofaktoren sind hohes Alter und das Vorkommen von Darmpolypen. Diese entarten häufig. Weitere, seltene Risikofaktoren sind genetische Vorbelastung (Familienmitglieder mit Darmkrebs in direkter Linie haben ein etwa dreifach erhöhtes Erkrankungsrisiko) sowie genetische Syndrome, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Darmkrebs einhergehen.

Weitere Risikofaktoren

Ebenfalls mit einem erhöhten Entartungsrisiko (fakultative Präkanzerose) behaftet ist die Colitis ulcerosa, insbesondere bei Befall des gesamten Dickdarms. Auch Patienten mit Morbus Crohn tragen im Vergleich zur Gesamtbevölkerung ein geringgradig erhöhtes Darmkrebsrisiko.

Außerhalb dieser seltenen Syndrome ist der wichtigste Risikofaktor eine Fehlernährung mit übermäßiger Kalorienzufuhr sowie eine fett- und fleischreiche Kost mit niedrigem Anteil an Ballaststoffen. Insbesondere der tägliche Genuss von rotem Fleisch (wie beispielsweise Schweine- und Rindfleisch) oder Fleischprodukten erhöht das Darmkrebsrisiko um mindestens 50 %, täglicher Fischgenuss hingegen senkt es auf etwa die Hälfte.(1) Bis vor kurzem stand auch der Mangel an ballaststoffreicher Kost im Verdacht, das Darmkrebsrisiko zu erhöhen, dies konnte aber in einigen Studien zunächst nicht sicher erhärtet werden. Im Rahmen der EPIC-Studie wird seit 1992 über 500.000 anfangs gesunden Teilnehmern aus zehn europäischen Ländern auf den Esstisch geschaut. Außerdem werden deren Gewicht, Größe und Körperfettverteilung registriert und Blut abgenommen. Seit 15 Jahren werden alle neu aufgetretenen Krebsfälle und anderen chronischen Krankheiten erfasst und mit den Ernährungsgewohnheiten und Lebensstil assoziiert. Im Lauf der Jahre konnten so immer mehr Erkenntnisse über die Zusammensetzung einer „gesunden" Ernährung gewonnen werden, die einen potenziellen Schutz vor Krebs und anderen Erkrankungen bieten könnten. Im April 2007 zogen Wissenschaftler der Studienzentren am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg und am Deutschen Institut für Ernährungsforschung (DIFE) in Potsdam-Rehbrücke Bilanz: Eine hohe Ballaststoffaufnahme ist mit einem verminderten Darmkrebsrisiko verbunden. Wer seinen täglichen Konsum von 15 auf 35 g steigert, kann sein Risiko um 40 % senken. „Wer viel rotes Fleisch (auch Rindfleisch) und Wurstwaren isst, hat ein erhöhtes Risiko für Magen- und Dickdarmkrebs. Mit 100 g mehr rotem Fleisch pro Tag steigt das Risiko um 49 %, ein Plus an 100 g Wurst lässt es wohl um 70 % ansteigen.“

Grundlage der Ernährungshypothese ist auch das erhöhte Darmkrebsrisiko von in die USA eingewanderten Japanern: Während das Darmkrebsrisiko in Japan, wo traditionell ballaststoffreiche und fleischarme Kost konsumiert wird, deutlich geringer ist als in der westlichen Hemisphäre, steigt das Risiko der japanischen Einwanderer innerhalb von 20 Jahren auf den amerikanischen Durchschnitt. Dies würde – neben dem gestiegenen Altersdurchschnitt – auch die gestiegene Inzidenz des Darmkrebs erklären.

Andererseits steigt auch mit zunehmendem Lebensalter das Risiko für Darmkrebs, so dass die gestiegene Inzidenz für Darmkrebs lediglich Folge der gestiegenen Lebenserwartung sein könnte. 13 neuere Studien mit beinahe 750.000 Teilnehmern deuten darauf hin, dass die Ernährung mit ballaststoffarmer Kost eher nicht mit einer höheren Inzidenz für Darmkrebs korreliert. Weitere Faktoren, wie zum Beispiel die fischreiche Kost in Japan mit hohem Anteil an Omega-3-Fettsäuren oder der hohe Zinkgehalt dieser Ernährung sind in weiteren Studien zu untersuchen. Möglicherweise gibt es weitere Umweltfaktoren, die das Darmkrebsrisiko steigern könnten. Hierzu zählt möglicherweise Sonnenmangel: So bemerkten Forscher in Nordamerika und in Europa ein auffälliges Nord-Süd-Gefälle, das sich nur durch unterschiedliche Besonnung der Menschen erklären ließ. Diesen Zusammenhang fand man für Brustkrebs, Prostatakrebs, Dickdarmkrebs, das Ovarialkarzinom und anscheinend auch für das Melanom und den Blasenkrebs. Eine Schlüsselrolle spielt hierbei offenbar das Vitamin D. 90 % des vom Körper benötigten Vitamin D werden durch UV-B-Bestrahlung in der Haut gebildet. Erwachsene mit 25-OH-D3-Spiegeln über 20 μg/ml (im Blutserum) haben ein dreifach reduziertes Risiko, am Dickdarmkrebs zu erkranken. Welche Blut-Spiegel von 25-OH-D3 optimal sind, bleibt allerdings noch zu klären.

Häufig wird auch folgende Theorie postuliert: Ballaststoffarme Ernährung führt zu verlängerten Passagezeiten im Darmtrakt. Auf diese Weise können kanzerogene Stoffwechselprodukte (z. B. Nitrosamine) der Darmbakterien länger auf das Gewebe einwirken und begünstigen so die Entstehung kolorektaler Tumoren.

Insbesondere langjähriges Rauchen erhöht das Erkrankungsrisiko signifikant. Übergewicht, und in verstärktem Maße Adipositas (Fettsucht), wurde in verschiedenen Studien als signifikanter Risikofaktor für kolorektale Karzinome identifiziert.

Fragliche Risikofaktoren sind Infektionen mit Streptokokkus bovis sowie Bewegungsmangel.

Selten sind auch vorangegangene operative Eingriffe ein Risikofaktor für das kolorektale Karzinom. Beispielsweise können nach einer Ableitung der Harnwege in den Dickdarm (Ureterosigmoidostomie) die harnpflichtige Substanzen wie Phenole und Kresole als mutagene Faktoren auf die Dickdarmschleimhaut wirken.

2010 kam eine Metastudie mit einem Follow-Up von 20 Jahren zu dem Schluss, dass die Einnahme von Acetylsalicylsäure in niedriger Dosierung das Risiko für Karzinome des Kolons um 70 % senkt. Insbesondere traten Tumoren des proximalen Kolons seltener auf. Eine Umsetzung der Daten und weitere Studien stehen noch aus.

Pathogenese

Das molekularbiologische Wissen über die Entstehung des Darmkrebs hat in den letzten zwei Jahrzehnten enorm zugenommen. Meist entwickelt sich der Darmkrebs über gutartige Vorstufen, die Dickdarmadenome (sog. Polypen). Für die Entwicklung eines bösartigen Tumors bedarf es mehrerer genetischer Veränderungen. Dieses Modell der Entwicklung von bösartigen Tumoren aus gutartigen Vorstufen nennt man Adenom-Karzinom-Sequenz nach Fearon und Vogelstein. Ob sich aus einem Adenom ein bösartiger Tumor entwickelt, ist von drei Faktoren abhängig:

  • Größe (Adenome mit einer Ausdehnung von unter einem Zentimeter entarten praktisch nie)
  • histologischer Typ (bei der feingeweblichen (histologischen) Untersuchung werden drei Arten von Adenomen des Dickdarms unterschieden: tubuläre Adenome, tubulovillöse Adenome und villöse Adenome; tubuläre Adenome haben das geringste Risiko zur bösartigen Entartung und villöse Adenome das größte)
  • Grad der Entdifferenzierung (Dysplasie)

Das vermehrte Wissen über die Pathogenese des Darmkrebs hat zur Identifizierung neuer spezifischer molekularer Zielstrukturen geführt und so die Entwicklung neuer pharmakologischer Substanzen für Therapie und Prävention ermöglicht.

In jüngster Zeit wurden Untersuchungen veröffentlicht, die nahelegen, dass neben den erwähnten genetischen Veränderungen, also echten Mutationen, auch epigenetische Veränderungen in der Krankheitsentstehung eine Rolle spielen. Gegenstand der Forschung ist, inwiefern das spezifische Muster an genetischen und epigenetischen Veränderungen Aussagen über das Verhalten des Tumors und sein Ansprechen gegenüber Chemotherapie zulässt.

Kolorektale Karzinome entstehen in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle (95 %) sporadisch, das heißt durch erworbene Genmutationen in den Zellen der Darmschleimhaut. Für 5 % der kolorektalen Karzinome ist eine hereditäre Genese nachzuweisen.

In circa 5 % der Fälle eines hereditären (erblichen) Kolonkarzinoms handelt es sich um das sogenannte Lynch-Syndrom, welches auch als hereditäre non-polypöse kolorektale Karzinom (HNPCC) bezeichnet wird. Bei dieser autosomal-dominant vererbten Erkrankung liegt ein Defekt der sogenannten Mismatch-Reparatur Gene vor. Diese Gene sind für die Korrektur von DNA-Mutationen zuständig. Liegt ein Defekt vor, kommt es zum HNPCC, bei dem es neben bösartigen Darmtumoren auch gehäuft zu Brustkrebs, Endometriumkarzinomen und Eierstockkrebs kommt. Der Darmkrebs tritt bei den Patienten mit HNPCC bereits um das 45. Lebensjahr auf und ist am häufigsten im aufsteigenden Teil des Dickdarmes (Colon ascendens) lokalisiert. Zur Diagnosestellung werden die sogenannten Amsterdam I-Kriterien und Amsterdam II-Kriterien verwendet, oder auch die sogenannten Bethesda-Kriterien. Die Bestätigung des Verdachtes erfolgt durch Gendiagnostik.

Die familiäre adenomatöse Polyposis ist eine seltene obligate Präkanzerose (Erkrankung, die zwangsläufig zur Krebsentstehung führt), bei der schon in jungen Jahren der Dickdarm mit Darmpolypen überwuchert wird. Die Häufigkeit bei den hereditären Kolonkarzinomen ist <1%. Diese Erkrankung hat einen autosomal-dominanten Erbgang. Ursache für die Entstehung von bis zu 1000 Polypen im Dickdarm ist eine Störung des normalen Zellzyklus (die Mutation des APC-Tumorsuppressorgens auf Chromosom 5). Eine operative totale Entfernung des Dickdarmes (Kolektomie) wird bis zum 20. Lebensjahr empfohlen. Bis zu diesem Zeitpunkt muss – wenn die Diagnose FAP gestellt ist – ab dem 10. Lebensjahr mindestens einmal im Jahr eine Koloskopie (Dickdarmspiegelung) zur Überwachung durchgeführt werden.

Weitere Syndrome mit deutlich erhöhtem Risiko sind das Gardner-Syndrom, eine erbliche Erkrankung, bei der es neben vielen Polypen im Darm auch zum Auftreten von gutartigen Tumoren der Haut, der Unterhaut, des Knochens sowie des Bindegewebes kommt, und das Turcot-Syndrom, ebenfalls eine seltene genetische Erkrankung, bei der neben Polypen im Darm auch Hirntumoren vorkommen. Seltener entarten Polypen beim Peutz-Jeghers-Syndrom, einer seltenen genetischen Erkrankung, bei der neben Polypen im Magen-Darm-Trakt auch Pigmentflecken im Gesicht und an der Mundschleimhaut vorkommen. Ebenfalls selten entarten Polypen bei der juvenilen Polyposis, der häufigsten Polypenart im Kindesalter, bei der die Polypen meist im Enddarm lokalisiert sind.

Symptome

Darmkrebs ist häufig sehr lange symptomlos. Erst wenn der Tumor in größerem Maße blutet oder wenn er das Darmlumen nennenswert einengt, kommt es zu Symptomen. Typische Symptome sind dann Blut oder Schleim im Stuhl, Darmkrämpfe, Bleistift- oder Ziegenköttelstühle, Durchfälle und Verstopfungen, sowie häufig quälende Flatulenz. Durch den Blutverlust kann es zur Anämie (Blutarmut) mit den dazugehörigen Symptomen Leistungsabfall, Müdigkeit und allgemeine Schwäche kommen. Infolge der Tumorerkrankung kommt es häufig auch zu einem Gewichtsverlust eventuell bis hin zur Entwicklung einer Tumorkachexie (Auszehrung).

Das einzige Frühsymptom sind unsichtbare (okkulte) Blutungen, die mit Stuhltests (z. B. Hämoccult®) festgestellt werden können. In einigen Ländern wird dieser Test als Screening für Darmkrebs benutzt.

Komplikationen

Mögliche Komplikationen beim Darmkrebs sind der Darmverschluss (Ileus) durch den Tumor und der Durchbruch durch die Darmwand (Perforation). Klinisch präsentiert sich eine Perforation als sogenanntes Akutes Abdomen, da durch die Perforationsstelle Luft und Darmkeime in das Abdomen gelangen und sich eine Bauchfellentzündung (Peritonitis) entwickelt. Perforationen kolorektaler Karzinome sind selten und betreffen vornehmlich Patienten mit fortgeschrittenen Tumorstadien. Klinisch ist das Abdomen eines solchen Patienten bretthart, zeigt eine Abwehrspannung (Défense musculaire) und eine Klopfschmerzhaftigkeit, was insgesamt auch als Peritonismus bezeichnet wird. Weitere Tumorkomplikationen können Fisteln sein, oder der Einbruch in Nachbarorgane (T4-Karzinome), Zeichen des Leberversagens auf Grund von Lebermetastasen sowie Kompression von anderen Organen.

Diagnostik

An erster Stelle stehen Erhebung der Krankengeschichte (Anamnese), eine allgemeine körperliche Untersuchung einschließlich einer digital-rektalen Untersuchung (Untersuchung des Enddarms mit dem Finger) und ein Test auf verstecktes Blut im Stuhl. Ein neues Verfahren zum frühen Nachweis von Polypen und Darmtumoren ist die Bestimmung des Biomarkers Tumor M2-PK im Stuhl. Die M2-PK ist ein Schlüsselenzym im Stoffwechsel von Polypen und Tumoren und erkennt sowohl blutende als auch nicht blutende Polypen und Tumoren. Bei Verdacht auf Darmtumoren wird eine Darmspiegelung (Koloskopie) durchgeführt und bei entsprechendem Verdacht kleine Gewebsproben, sogenannte Biopsien, entnommen, die feingeweblich (histologisch) von einem Pathologen untersucht werden. Die Koloskopie dient auch der Vorsorge, weil gutartige Polypen entfernt werden können, die ein Entartungsrisiko besitzen. Daher wird in Deutschland die regelmäßige Koloskopie ab dem 55. Lebensjahr zur Darmkrebsprophylaxe von den Krankenkassen bezahlt. In anderen europäischen Ländern wird die jährliche Untersuchung auf okkultes Blut als Darmkrebsscreening bevorzugt.

Weitere, inzwischen weniger gebräuchliche Untersuchungsmethoden sind die Rekto- oder Sigmoidoskopie, die Untersuchung des Enddarms mit einem starren oder flexiblen beziehungsweise die Untersuchung des End- und Grimmdarms mit einem flexiblen Endoskop, sowie der inzwischen durch die Computertomographie weitgehend verdrängte Kolonkontrasteinlauf. In Zukunft wird eventuell die auf einer Spiral-Computertomographie basierte Colonographie als nicht-invasive Methode die Koloskopie ersetzen, momentan ist diese Methode aber noch in der Entwicklungsphase und bei kleinen Polypen oder Karzinomen ist sie in ihrer Aussagekraft der Koloskopie noch unterlegen.

Sollten sich aus der Koloskopie Hinweise auf das Vorliegen eines Darmkrebses ergeben, werden in der Regel folgende Untersuchungen zur Bestimmung des Tumorstadiums (Tumorstaging) veranlasst:

  • Abdomensonographie zum Ausschluss von Lebermetastasen
  • Röntgen-Thorax im Stehen in zwei Ebenen zum Ausschluss von Lungenmetastasen
  • Computertomographie oder Magnetresonanztomographie der Bauchhöhle, der Brusthöhle und des Schädels zur Erfassung der Tumorgröße und zum Ausschluss von Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen der Leber, der Lunge und des Gehirns. Eine Computertomographie der Bauchhöhle oder der Brusthöhle wird nur bei begründetem Verdacht auf eine Fernmetastasierung durchgeführt, in der Regel ist eine Sonographie des Bauches sowie ein konventioneller Röntgen-Thorax zum Staging ausreichend, und beide Methoden sind deutlich geringer strahlenbelastend als die Computertomographie.
  • Skelettszintigraphie zum Ausschluss von Knochenmetastasen bei begründetem Verdacht
  • bei bösartigen Tumoren des Rektums Endosonographie zur Erfassung der Eindringtiefe des Tumors und zum Nachweis vergrößerter Lymphknoten in der Umgebung

Zur Verlaufskontrolle stehen Tumormarker (CEA und CA 19-9) zur Verfügung. Diese eignen sich allerdings nicht zur Screening-Untersuchung, da sie bei vielen Tumoren negativ sind und es häufig falsch-positive Befunde gibt.

Ein neuer Marker CCSA-2 (colon cancer-specific antigen 2) scheint Tumoren des Dick- und Enddarms schon im Frühstadium nachweisen zu können.

Die Positronen-Emissions-Tomographie eignet sich sehr gut für Diagnose, Staging und Restaging des Kolorektalen Karzinoms (sog. 1a Indikation). Sie wird heute in aller Regel zur Verbesserung der diagnostischen Aussagekraft mit einer simultan durchgeführten Computertomographie kombiniert (PET/CT). Eine Kostenübernahme durch die gesetzlichen Krankenkassen ist für dieses Verfahren jedoch noch nicht möglich.Die privaten Krankenkassen erstatten hingegen meist die Kosten für dieses Verfahren.

Differentialdiagnose

Unterschiedliche Erkrankungen können ein ähnliches klinisches Bild wie Dickdarmkrebs verursachen. Neben den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind dies Resorptionsstörungen wie Sprue oder Milchzucker-Intoleranz. Erst wenn diese Erkrankungen und ein Tumor des Darmes ausgeschlossen sind, darf die Diagnose Reizdarmsyndrom gestellt werden. Eine Koloskopie mit Gewinnung von histologischem Material dient der Sicherung der Diagnose des Reizdarmsyndroms.

Pathologie

Makroskopische und mikroskopische Pathologie des Darmkrebs

Aus morphologischer Sicht werden drei makroskopische Wachstumsformen beim Dickdarmkrebs unterschieden:

  • polypös-exophytischer Typ: blumenkohlartiger Tumor, der zur gesunden Darmschleimhaut scharf begrenzt ist
  • schüsselförmig-exulzerierter Typ: mit zentraler Ulzeration und kraterartig aufgeworfenen Rändern
  • diffus-infiltrierender Typ

Histologisch liegt in 95 % der Darmkrebsfälle ein Adenokarzinom vor, das aus tubulären, kribiformen, azinären und papillären Strukturen besteht und abhängig vom Differenzierungsgrad des Tumors auch eine Schleimsekretion aufweist. Zwei Sonderformen des Darmkrebs sind das muzinöse Adenokarzinom, das durch eine massive Schleimproduktion gekennzeichnet ist sowie das Siegelringkarzinom, das durch eine intrazelluläre Schleimansammlung in diffus aneinanderliegenden Zellen gekennzeichnet ist.

Metastasierung

Metastasen bezeichnen Absiedlungen eines Tumors in entfernte Gewebe. Es gibt verschiedene Wege, über die Metastasen in andere Organe gelangen können.

Per continuitatem

Per continuitatem, d. h. direkt vom Primärtumor ausgehend infiltriert der Tumor das angrenzende perikolische (neben dem Colon liegende) beziehungsweise perirektale (neben dem Rektum liegende) Fettgewebe. Nur selten kommt es zu einer Infiltration in die Nachbarorgane.

Lymphogene Metastasierung

Die lymphogene Metastasierung bezeichnet die Ausbreitung der Erkrankung über das Lymphsystem. Beim Dickdarmkrebs findet man eine unipolare Metastasenstraße beim Colon ascendens und Colon transversum entlang der Arteria mesenterica superior und beim Colon descendens entlang der Arteria mesenterica inferior, d. h. Lymphknotenmetastasen treten zunächst in den Lymphknoten entlang des Verlaufs dieser Arterien auf. Eine Ausnahme bildet der mittlere Bereich des Colon transversum: aufgrund einer zweifachen arteriellen Versorgung dieses Bereiches durch die Arteria mesenterica superior und die Arteria mesenterica inferior können Karzinome in beide Richtungen metastasieren (Riolan-Anastomose, Cannon-Böhm-Punkt).

Hämatogene Metastasierung

Unter hämatogener Metastasierung wird die Absiedelung von Metastasen über die Blutbahn verstanden. Tiefsitzende Rektumkarzinome zeigen ein Metastasierungsverhalten vom Cavatyp, das bedeutet, hämatogene Metastasen treten hier zuerst in der Lunge auf, da der venöse Abfluss aus diesem Gebiet über die Vena cava inferior erfolgt. Die Tumorzellverschleppung erfolgt demzufolge über die Vena cava inferior zum rechten Herzen und von dort in die Lunge. Alle anderen kolorektalen Karzinome weisen ein Metastasierungsverhalten vom Pfortadertyp auf, hämatogene Metastasen treten hier zuerst in der Leber auf. Der Grund hierfür ist, dass der venöse Abfluss und damit die Tumorzellverschleppung primär über die Pfortader in die Leber erfolgt. In einem zweiten Schritt können von der Leber aus Tumorzellen über die Lebervenen in die Vena cava inferior gelangen und von dort in die Lunge.

TNM-Klassifikation des Colonkarzinoms

Die TNM-Klassifikation ist ein prognose-orientiertes Klassifikationssystem der UICC, welche seit 2010 in ihrer 7. Auflage erschienen ist (Ch. Wittekind, H.-J. Meyer: TNM Klassifikation maligner Tumoren. 7. Auflage. Wiley-VCH, Weinheim 2010, ISBN 978-3-527-32759-1.). Ziel ist es die Prognose verschiedener Tumorstadien einzuordnen und Behandlungsergebnisse verschiedener Kliniken vergleichen zu können. Die "TNM-Formel" charakterisiert den Tumor im Rahmen des sog. Stagings. Dieses Staging wird beim kolorektalen Karzinom (wie bei anderen soliden Tumoren) prätherapeutisch (basierend auf der Computertomographie) vorgenommen (klinisches TNM = cTNM) und postoperativ (basierend auf der histopathologischen Untersuchung des Resektates (pTNM).

TNM ist eine Abkürzung für folgende Kategorien der Klassifikation:

  • T= Tumor: Primärtumors (beurteilt wird hier die Tiefeninvasion, explizit NICHT die Tumorgröße)
  • N= Nodus: Lymphknotenbeteiligung (Nodalstatus - d.h. liegen Lymphknotenmetastasen vor oder nicht)
  • M= Metastasen: Fehlen bzw. Vorhandensein von Fernmetastasen

TNM-Klassifikation

T0  =  Keine Infiltration

T1  =  Infiltration der Tela submucosa

T2  =  Infiltration der Tunica muscularis

T3  =  Infiltration der Subserosa

T4  =  Infiltration von Nachbarorganen oder des Bauchfells (Peritoneum viscerale)

N0  =  Keine Metastasen in den Lymphknoten

N1  =  Metastasen in ein bis drei perikolischen (perirektalen) Lymphknoten

N2  =  Metastasen in mehr als drei perikolischen (perirektalen) Lymphknoten

N3  =  Metastasen entlang eines benannten Gefäßstamms und/oder apikale Lymphknotenmetastasen

M0  =  Keine Fernmetastasen

M1  =  Fernmetastasen (meist Leber und Lymphknoten gefolgt von Peritoneum, Lunge, seltener Skelett, Nebennieren oder Gehirn)

UICC-Klassifikation des Colonkarzinoms

Aus diesen Angaben kann eine Stadieneinteilung (UICC-Stadien) vorgenommen werden. Diese wurde von der „Union internationale contre le cancer“ (UICC) eingeführt und basiert auf statistischen Untersuchungen, die zum Beispiel nachweisen, dass sich ab einer bestimmten Größe eines Tumors die Prognose der Erkrankung verschlechtert. Die Einstufung einer Tumorerkrankung erlaubt daher prognostische Aussagen und bestimmt häufig auch die weitere Therapie. Die Dukes-Klassifikation des britischen Pathologen Cuthbert Dukes (1890-1977) von 1932, deren Stadien in der Tabelle angegeben sind, ist ebenfalls noch gebräuchlich, wird aber mehr und mehr durch die UICC-Klassifikation ersetzt.

UICC-Klassifikation

Stadium Ia  =  Beschränkung der Tumorinfiltration auf die Mukosa und Tela submucosa (Dukes A)

Stadium Ib  =  Beschränkung der Tumorinfiltration bis in die Tunica muscularis propria (Dukes A)

Stadium II  =  T3 oder T4 ohne Lymphknotenmetastasierung (Dukes B)

Stadium III  =  Lymphknotenmetastasierung (Dukes C)

Stadium IV  =  Fernmetastasen (Dukes D)

Differenzierungsgrade („Grading“) nach WHO

Die histologische (feingewebliche) Unterscheidung des Differenzierungsgrades bei den kolorektalen Karzinomen folgt dem sogenannten Grading-System der WHO (Weltgesundheitsorganisation) - Siehe auch Abbildung. G1=gut differenzierte Tumoren G2=mäßig differenzierte Tumoren G3=schlecht differenzierte Tumoren G4=entdifferenzierte/ undiffernzierte Tumoren Das WHO-Grading hat prognostische Relevanz: Je geringer der Differenzierungsgrad, desto schlechter ist die Prognose einzuschätzen (G1 hat eine bessere Prognose als G4).

Therapie

Die Therapie richtet sich wie bei vielen Krebserkrankungen vor allem nach der Tumorlokalisation und dem Tumorstadium. In der Regel wird eine vollständige operative Resektion (Entfernung) des tumortragenden Darmabschnittes mit Entfernung des zugehörigen Lymphabflussgebietes angestrebt. Die Heilungschancen sind in frühen Stadien sehr gut. Die Operation wird meist offen-chirurgisch durchgeführt, mittlerweile gibt es aber auch Techniken zur laparoskopischen beziehungsweise laparoskopisch-assistierten chirurgischen Therapie des Dickdarmkrebs.

Chirurgie

Die chirurgische Entfernung des Tumors ist bei Darmkrebs auch im fortgeschrittenen Stadium oder beim Vorliegen von Metastasen die Therapie der Wahl, schon um die Entstehung von quälenden Komplikationen wie beispielsweise eines Darmverschlusses (Ileus) zu vermeiden. In manchen Stadien werden zuvor die Chemotherapie (so genannte neoadjuvante Chemotherapie) und die kombinierte Chemo-Strahlentherapie eingesetzt, um das Behandlungsergebnis zu verbessern.

Als standardisierte Eingriffe werden Tumoren des Colon ascendens als rechtsseitige Hemikolektomie und des Colon descendens als linksseitige Hemikolektomie entfernt. Diese Eingriffe können bei Befall des Überganges auf andere Abschnitte auch als erweiterte Hemikolektomie vorgenommen werden. Ein künstlicher Darmausgang muss dabei normalerweise nicht angelegt werden. Eine Entfernung des queren Dickdarms durch sog. Entfernung des Kolon transversum darf nur durchgeführt werden, wenn der Tumor genau in der Mitte des Colon transversum liegt. Tumoren im Bereich der Kolonflexuren werden onkologisch korrekt durch erweiterte Hemikolektomie rechts bzw. links operiert. Das Resektionsausmaß (Ausmaß der Operation) richtet sich nach 1. der Lokalisation des Tumors 2. dem erforderlichen Sicherheitsabstand 3. der Blutversorgung des Darmabschnittes und 4. dem Lymphabstromgebiet. Die Operation umfasst stets die Entfernung des tumortragenden Darmabschnittes, zusammen mit den zu diesem Darmabschnitt gehörenden Lymphknoten (Lymphadenektomie).

Beim Rektumkarzinom (Enddarmkrebs) musste noch vor wenigen Jahren in der Regel ein künstlicher Darmausgang angelegt werden. Heute können moderne Operationsverfahren wie z. B. die Transanale Endoskopische Mikrochirurgie (TEM) oder die Totale Mesorektale Exzision (TME) bei Rektumkarzinomen im Anfangsstadium diesen künstlichen Darmausgang oft verhindern. Besonders bei Enddarmkrebs ist die Wahl einer spezialisierten Klinik und eines erfahrenen Chirurgen wichtig, da der Operationserfolg entscheidend vom Geschick des Operateurs abhängt.

Bei den bereits oben erläuterten Präkanzerosen Familiäre adenomatöse Polyposis und Gardner-Syndrom sollte eine prophylaktische Kolektomie erfolgen nach Möglichkeit mit Anlage eines ileoanalen Pouch. Zum Schutz dieser tief gelegenen Rekonstruktion (Anschluss unmittelbar am Anus) wird stets vorübergehend - zum Schutz - ein sogenanntes protektives Ileostoma vorgeschaltet. Dieses kann dann nach 1 bis 3 Monaten - nach Beweis der Ausheilung der Anastomose wieder zurückverlagert werden.

Minimal-invasive Chirurgie

In der Ära der minimal-invasiven Chirurgie (sog. Schlüssellochchirurgie) werden zunehmend auch komplexere Eingriffe mit diesem minimierten Zugangstrauma (ohne großen Bauchschnitt) angegangen. Die prinzipielle Möglichkeit ist aufgezeigt worden und die Ergebnisse legen eine onkologische Gleichwertigkeit im Vergleich zur offenen Operation nahe (z.B. Jayne DG, Thorpe HC, Copeland J, Quirke P, Brown JM, Guillou PJ. Five-year follow-up of the Medical Research Council CLASICC trial of laparoscopically assisted versus open surgery for colorectal cancer. Br J Surg. 2010; 97: 1638-45.). Dies gilt für das Kolonkarzinom, aber inzwischen auch für das Rektumkarzinom.

Multimodale Therapie

Bei lokal fortgeschrittenen kolorektalen Karzinomen erfolgt die Therapie heute in der Regel als sogenannte multimodale Therapie. Das bedeutet, dass zusätzlich zur Operation eine Chemotherapie (CTx) und/ oder Radiochemotherapie (RCTx) verabfolgt wird.

Moderne Zytostatika werden heutzutage meist in Kombinationen verabreicht. So können die einzelnen Wirkstoffe geringer dosiert und die Wirksamkeit erhöht werden. Im Wesentlichen werden dabei drei Therapieziele unterschieden:

Beim Kolonkarzinom wird bereits seit der 90er Jahren eine adjuvante Therapie mit Leucovorin und 5-Fluoruracil verabfolgt, wenn am chirurgischen Resektat eine Lymphknotenbeteiligung nachgewiesen wird (UICC Stadium III). Dieser Standard hat sich durch die sogenannte MOSAIC-Studie (Andre et al., 2009, J Clin Oncol 27: 3109-16.) geändert. Jetzt ist das sogenannte FOLFOX-4 Protokoll der aktuelle Behandlungsstandard (5-FU/ Leucovorin und zusätzlich Oxaliplatin), was auch der aktuellen Leitlinie der DGVS zu entnehmen ist (Schmiegel et al., 2008, Z Gastroenterol) und für alle zertifizierten Darmzentren in Deutschland Gültigkeit hat.

Beim Rektumkarzinom wird aufgrund der engen anatomischen Verhältnisse im kleinen Becken bei lokal fortgeschrittenen Tumoren das Prinzip der neoadjuvanten Therapie favorisiert. Seit der Studie von Sauer et al. (2004, New Engl J Med 351: 1731-40.) gilt die Vorbehandlung mit einer Kombination aus Strahlentherapie und der Gabe von 5-FU für lokal fortgeschrittene Tumoren im unteren und mittleren Rektumdrittel als Standard. Ziel dieser Therapie ist die Verkleinerung des Tumors ("Downsizing") oder sogar Stadienreduktion ("Downstaging") um eine bessere Resektabilität (operative Entfernbarkeit) zu erzielen.

  • Bei der neoadjuvanten Behandlung wird die Chemotherapie genutzt, um einen großen Tumor oder Metastasen vor der Resektion zu verkleinern und so besser operieren zu können (Downstaging, Downsizing).
  • Bei einer adjuvanten (d. h. unterstützenden oder vorbeugenden) Behandlung wird die Chemotherapie eingesetzt, um nach einer Operation eventuell im Körper verbliebene Krebszellen abzutöten und so Rückfälle zu verhindern. Eine adjuvante Chemotherapie sollte im
    » UICC Stadium III immer durchgeführt werden (also vereinfacht gesagt, dann wenn bereits Lymphknotenmetastasen aber noch keine Fernmetastasen vorliegen).
    » Im UICC-Stadium II wird die adjuvante Chemotherapie nicht generell empfohlen, sondern nur für sogenannte Risikokonstellationen (T4-Tumor, Notfalloperation, nicht ausreichend Lymphknoten histopathologisch untersucht).

Basis der adjuvanten Chemotherapie ist das Medikament 5-Fluoruracil (5-FU) in Kombination mit Folinsäure. Neuere Studien belegen eine niedrigere Rezidivrate, wenn eine Kombinationstherapie aus 5-FU, Folinsäure und Oxaliplatin (sogenanntes FOLFOX-Schema) durchgeführt wird. Im Stadium III ist heute bei unter 70jährigen Patienten die Kombination aus 5-FU und Oxaliplatin Standard. Jedoch ist das Nebenwirkungsspektum von Oxaliplatin zu beachten; das Medikament löst insbesondere Nebenwirkungen am Nervensystem in Form einer Polyneuropathie aus. Der Einsatz von monoklonalen Antikörpern in der adjuvanten Therapiesituation ist Gegenstand der aktuellen Forschung (klinische Studien, Phase III)

  • Die palliative (d. h. Beschwerden lindernde) Chemotherapie kann bei fortgeschrittenen Erkrankungen (z. B. inoperable Metastasen) eingesetzt werden, um die Lebensqualität zu erhalten und das Leben zu verlängern.

Häufige Behandlungsschemata sind unter anderem FOLFOX und FOLFIRI. Die Kombination mit dem VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) blockierenden monoklonalen Antikörper Bevacizumab (Avastin®) ist seit Frühjahr 2004 zugelassen. Alternative Therapiemöglichkeiten bieten die Schemata XELOX und 5FUFS sowie eine Kombinationstherapie mit dem monoklonalen Antikörper Cetuximab (Erbitux®).Die Behandlung mit Cetuximab sollte nur erfolgen, wenn im Tumorgewebe das K-ras Gen nicht mutiert ist. Die heute standardisierte K-ras Testung erfolgt am meist bereits entnommen Tumorgewebe und dauert wenige Tage. Seit Dezember 2007 ist auch der monoklonale Antikörper Panitumumab (Vectibix®) für die Behandlung von Tumoren mit nicht mutiertem K-Ras Gen zugelassen, die zuvor schon mit 5-FU basierter Chemotherapie behandelt wurden.

Die Strahlentherapie hat in Kombination mit der Chemotherapie beziehungsweise Krebsimmuntherapie einen festen Platz in der palliativen, adjuvanten und neoadjuvanten Behandlung eines Rektumkarzinoms. Sie dient zur Tumorverkleinerung vor Operation sowie bei fortgeschrittenen Tumoren nach der Operation zur Vermeidung eines Rezidivs. Der aktuelle Standard der Chemotherapie ist 5-FU, alternative Chemotherapeutika in Kombination zur Bestrahlung sind z. B. Capecitabine.

Es gibt Hinweise, dass Sport während der Chemotherapie des Kolonkarzinoms die Überlebensrate um bis zu 50 % verbessern kann im Vergleich zur ausschließlich medikamentösen Krebstherapie.

Nachsorge

Nach einer kurativen Operation von Patienten/-innen im Stadium II-III (T3/4 oder N+, M0), bei denen aufgrund von Alter und Allgemeinzustand grundsätzlich eine Rezidiv- bzw. Metastasentherapie in Frage kommt, wird eine standardisierte Nachsorge als interdisziplinäre Aufgabe von Hausarzt und Spezialärzten angestrebt, über die sich die beteiligten medizinischen Fachgesellschaften geeinigt haben.

Sie beinhaltet halbjährliche, nach zwei Jahren jährliche Kontrollen von Tumormarker im Serum (CEA), Koloskopie, Computer-Tomographie und beim Rektum-Karzinom Rektosigmoidoskopie & Endosonographie.

Prognose

Die Prognose ist von der Tiefe der Infiltration in die Darmwand und dem Vorhandensein von Lymphknoten- und Fernmetastasen sowie dem Differenzierungsgrad der Tumorzellen abhängig; die 5-Jahres-Überlebensrate liegt im Mittel bei etwa 40 bis 60 %. Der häufigste Befund ist T3 N+, also Stadium III.

5-Jahres-Überlebensraten nach UICC-Stadium

Stadium I:     ca. 80–100 %

Stadium II:    ca. 60–80 %

Stadium III:   ca. 30–60 %

Stadium IV:    ca. 0–57 %

Die 5-Jahres-Überlebensrate im Stadium IV ist abhängig von Faktoren wie Lymphknotenstatus, Anzahl und Größe der Metastasen, CEA (Tumormarker, > 200 ng/dl ungünstig) und dem krankheitsfreien Intervall (< 12 Monate ungünstig). Aufgrund dieser Zahlen werden Vorsorgeuntersuchungen zur Früherkennung angeboten.

Vorsorgeuntersuchungen

Zur Prophylaxe von Darmkrebs besteht die Möglichkeit, an Vorsorgeuntersuchungen teilzunehmen. Dazu gehört die regelmäßige digital-rektale Untersuchung im Rahmen der allgemeinen körperlichen Untersuchung. Da über die Hälfte der Tumoren im Mast- oder Enddarm lokalisiert sind, kann Darmkrebs oftmals über den After „ertastet“ werden (rektale Untersuchung). Die Untersuchung des Stuhls auf verborgenes Blut alle ein bis zwei Jahre ist in vielen europäischen Ländern Screening-Methode der Wahl, da Darmkrebs frühzeitig durch geringe und mit dem bloßen Auge nicht erkennbare Blutungen auffallen kann. Ein neuer Biomarker, der sowohl blutende als auch nicht blutende Polypen und Tumoren erkennt, ist die Bestimmung der Tumor M2-PK im Stuhl. Dieser Marker weist ein Schlüsselenzym im Energie-Stoffwechsel von Polypen und Tumoren nach.

In Deutschland werden seit 2002 die Kosten für eine Darmspiegelung als Vorsorgeuntersuchung für alle Personen ab dem 55. Lebensjahr, für Patienten aus Risikofamilien ab dem 35. Lebensjahr, von den Krankenkassen übernommen. Dem liegt die Erkenntnis zu Grunde, dass Darmkrebs sich fast immer über einen längeren Zeitraum aus gutartigen Polypen entwickelt, in der so genannten Adenom-Karzinom-Sequenz. Die Ergebnisse der Vorsorge-Koloskopie bis 2005 wurden im Jahr 2006 publiziert. Danach beträgt die Detektionsrate von Adenomen 20 % und von Karzinomen 0,7 %. Der größte Teil der Tumoren (70 %) befand sich im günstigen Stadium UICC I und II. Die Komplikationsrate der Vorsorge-Koloskopie war sehr gering. So betrug die Perforationsrate (Durchbruch der Darmwand) bei der einfachen diagnostischen Koloskopie nur 0,02 % und bei der Polypenentfernung 0,1 %. An Untersuchungen (Stuhlbluttest oder Koloskopie) zur Prävention des kolorektalen Karzinoms nahmen innerhalb der ersten drei Jahre 8,8 % der Männer und 10,2 % der Frauen teil. Der jährliche Stuhlbluttest wird Männern und Frauen ab dem 50. Lebensjahr, die Koloskopie ab dem 56. Lebensjahr angeboten. In einer groß angelegten Studie im Saarland konnte gezeigt werden, dass Personen, die sich innerhalb der letzten zehn Jahre einer vorbeugenden Koloskopie unterzogen hatten, deutlich weniger häufig fortgeschrittene Krebsvorstufen hatten als die Personen einer Vergleichsgruppe, die sich zum ersten Mal einer Koloskopie unterzogen (6,1 % zu 11,4 %).

Mittlerweile gibt es weltweit eine Reihe von Chemopräventionsstudien, bei denen getestet wurde, ob verschiedene Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel den Darmkrebs beziehungsweise seine Vorläuferstufen, die Adenome, verhindern können.

Darmkrebsmonat zur Vorbeugung und Aufklärung

Zum jährlichen „Darmkrebsmonat März“ intensivieren die Deutsche Krebshilfe und mit ihr kooperierende Organisationen in Deutschland ihre Aufklärung zur Vorbeugung gegen Darmkrebs auf der Grundlage jeweils neuer Erkenntnisse. Im Appell 2012 machten Experten Bewegungsarmut und Übergewicht für die hohen Erkrankungszahlen verantwortlich. Intensive sportliche Bewegung von täglich mindestens einer halben Stunde um Fitness zu erreichen fordert der Ärztliche Direktor des Zentrums für Prävention und Sportmedizin, Prof. Martin Halle (Technische Universität München.)

Zeitgleich hat die Deutsche Krebshilfe ihre kostenlose Abgabe von aktuellem Informationsmaterial zum Thema Darmkrebs verstärkt. Ratgeber, Präventionsfaltblätter, Plakate sowie Patienten-Informationsfilme auf DVD können bei der Krebshilfe bestellt oder im Internet heruntergeladen werden.

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